El mariscal Andrés de Santa Cruz,presidente de la república Boliviana desde 1829, estabiliza y organiza Bolivia como una gran nación del continente sudamericano. Su proyecto ambicioso es la reunificación de Perú con Bolivia en imagen a la poderosa Viserealeza de Perú o del Tawantinsuyu Inca.
Santa Cruz aprovecha de un periodo de anarquía en el Perú para apoderarse de este país con un ejercito de 5000 hombres (victoria de Socabaya el 7 de febrero de1836). El 20 de junio de 1836, Perú y Bolivia son reunidos en una confederación, y el territorio peruano esta dividido en dos estados (norte y sur).
La poderosa confederación atrae las hostilidades de los países vecinos, Argentina y Chile (de los cuales las relaciones con Perú ya estaban anteriormente tensas), pero también una rebelión interna en la población peruana. La guerra es declarada el 19 de mayo 1837.
El 28 de junio 1837, el ejercito argentino vencido por Santa Cruz en Humahuaca se retira del conflicto.
El 20 de enero de 1839, durante la bataille de Yuncai, el ejercito boliviano es derrotado por el ejercito chileno (dirigido por el General Bulnes). Este acontecimiento marca el fin de la confederación Perú-boliviana. Santa Cruz se exila en Ecuador.
El 12 de julio de 1839 Chuquisaca es renombrada Sucre.
El periodo que sigue la confederación peruanoboliviana marca el principio de la inestabilidad política de Bolivia. Los gobernantes se suceden sin cesar.