Le maréchal Andrés de Santa Cruz, président de la république Bolivienne depuis 1829, stabilise et organise la Bolivie comme une grande nation du continent sud-américain. Son ambitieux projet est la réunification du Pérou avec la Bolivie comme au temps de la puissante Vice royauté du Pérou ou du Tawantinsuyu Inca.
Santa Cruz profite d'une période d'anarchie au Pérou pour s'emparer de ce pays à la tête d'une armée de 5000 hommes (victoire de Socabaya le 7 février 1836). Le 20 juin 1836, le Pérou et la Bolivie sont réunis en une confédération, et le territoire péruvien découpé en deux états (nord et sud).
La puissante confédération attire les hostilités de pays voisins, l'Argentine et le Chili (dont les relations avec le Pérou était déjà préalablement tendues), mais aussi une rébellion interne au sein de la population péruvienne. La guerre est déclarée le 19 mai 1837.
Le 28 juin 1837, l'armée argentine battue par Santa Cruz à Humahuaca se retire du conflit.
Le 20 janvier 1839, pendant la bataille de Yuncai, l'armée bolivienne est défaite face à l'armée chilienne (commandée par le Général Bulnes). Cet événement marque la fin de la confédération péruano bolivienne. Santa Cruz s'exile en Equateur.
Le 12 juillet 1839 Chuquisaca est renommée Sucre.
La période qui suit la confédération péruano-bolivienne marque le début de l'instabilité politique de la Bolivie. Les gouvernants se succèdent à un rythme effréné.